短期酮症在2型糖尿病的长期护理中有作用吗?

减肥是为超重的人规定的标准的第一步2型糖尿病．然而，当由于疾病本身、注射胰岛素的使用或增加胰岛素分泌的糖尿病药物导致血液胰岛素水平高时，这是非常困难的。典型的低脂饮食含有精制碳水化合物和单糖，增加了对胰岛素的需求，这进一步加剧了这些因素。

与目前的护理标准相反，多项研究表明，严格限制饮食中的碳水化合物可以迅速降低胰岛素水平，改善血糖控制，从而促进减肥(1,2)。在最激进的形式下，严格限制碳水化合物和卡路里的结合导致了半饥饿极低卡路里饮食(VLCD)的发展，通常每天提供800千卡或更少。虽然VLCD可以包括低碳水化合物，低脂肪的天然食品(3);商业vlcd通常是由化学纯营养素混合而成的包装粉末，可以用水重新组合，作为饮料、汤或布丁食用。这些vlcd通常用于快速减肥，在某些情况下用于T2D患者，但对于是否以及如何利用这种快速减肥干预措施来服务于这种慢性疾病的长期管理或逆转，尚无明确的共识。

在这篇文章中，我们将研究VLCD在T2D作为一种慢性疾病的管理(如果不是逆转)中的潜在作用，并将其疗效与配方良好的生酮饮食进行比较。特别是，我们将询问是否有可信的已发表的证据表明，从半饥饿的VLCD到维持体重的饮食模式的自然或合理的过渡，使大多数患者能够保持较低的体重，并长期更好地控制他们的糖尿病。

代谢的简要视角

自从胰岛素在近一个世纪前被发现以来，可测量的循环血液酮(又名“酮血症”)的存在一直是大多数医疗保健从业者的梦魇。这背后的逻辑是，未经治疗的酮症酸中毒是致命的，注射胰岛素可以逆转酮血症。根据当时的诊断结果，中度酮血症是由于营养酮症不容易与酮症酸中毒区分，所以营养性酮症最终作为附带损害从胰岛素的发现。这与上个世纪形成了鲜明的对比，在此期间，禁食和限制碳水化合物饮食的结合是治疗糖尿病的唯一有效方法(4)。

随着更精确的胰岛素试验的发展，从而能够准确地确定循环胰岛素水平，我们已经认识到胰岛素抵抗在2型糖尿病中的潜在作用。然而，注射胰岛素和增加胰岛素内源性产生和分泌的药物仍然是治疗这种疾病的主要手段。

我们观察到，胰岛素抵抗患者需要更大的胰岛素剂量，因为为了控制血糖，循环胰岛素水平需要比胰岛素敏感人群通常需要的水平高得多。鉴于胰岛素在管理体脂储存(以及在降低水平时，动员)方面的主导作用，这些超生理性胰岛素水平最终会导致肥胖、异位脂肪储存和肝脏脂肪变性。糖尿病控制和并发症试验/糖尿病干预和并发症流行病学(DCCT/EDIC)研究明确证明了这一点，该研究观察了1型糖尿病患者的强化血糖控制(5)。在该研究中，血糖控制的改善在短期内伴随着体重的大幅增加，在长期内伴随着持续的中心性肥胖、血脂异常和动脉粥样硬化。

几十年前的开创性研究

尽管在20世纪，主流关注的是注射胰岛素和胰岛素促分泌剂，但对碳水化合物限制的使用仍有少量兴趣，特别是在肥胖相关糖尿病患者中。存在的兴趣主要涉及vlcd的研究，因为假设体重减轻本身是改善糖尿病控制的主要驱动力。这些研究中突出的是:

1. Bistrian等人的一项代谢病房住院研究(3)中，7名使用胰岛素的T2D患者被给予由真正的食物(瘦肉、鱼、家禽)组成的饮食，范围为200-600千卡/天。由于血糖控制改善，平均9天停用注射胰岛素。最初的体重减轻很快，受试者在(1-4)周后出院进行门诊随访。7名受试者中有5名在1年后保持了显著的体重下降并继续停用胰岛素。
2. Wing等人对93名T2D门诊患者(四分之一使用胰岛素)进行了一项为期12个月的随机对照试验，比较了两种干预措施，一组使用间歇性VLCD，另一组在整个试验期间食用低脂肪1200千卡的普通食物(6)。间歇性VLCD组在前12周食用400-500千卡的VLCD制备配方，随后12周食用1200千卡的普通食物。然后继续服用400-500千卡的VLCD配方12周，最后完成1200千卡的普通食物饮食的研究。VLCD组在前12周体重减轻更大，然后持续到最初12个月的研究结束。然而，两年后，两组人都恢复了最初减重的一半以上。虽然两组在1年时糖化血红蛋白的降低没有差异，但在这个时间点，VLCD组的糖尿病药物使用较少。然而，2年后，两组的糖化血红蛋白值均恢复到糖尿病基线水平。

这些先前的VLCD研究能够表明，对于肥胖者来说，每天800千卡以下的碳水化合物限制饮食对改善T2D控制非常有效，但过渡到由普通食物组成的“均衡”饮食是困难的，在大多数情况下，2年后并没有改善T2D控制。下面的表1总结了VLCD与配方良好的生酮饮食在组成和使用方面的差异。

表1。公式vlcdkd大量营养来源精制营养真实食物每日能量摄入kcal400-800+吃到饱蛋白质克/公斤ref wt0.6 - 1.01.2 -2.0碳水化合物克/d固定比例，30-100个性化20-60脂肪克/d固定比例2-30吃到饱生酮?变量-取决于碳yesduration通常2-5个月maxOpen ended, out to年维持策略过渡到“健康食品”吃WFKD饱对ree有影响快速下降10-15% 12周无影响

一些旧的，一些新的:21世纪vlcd vs配方良好的生酮疗法

在过去的20年里，对营养性酮症的研究兴趣正在加速增长，它将自己分为三个一般主题:1)持续酮症的安全性，2)β -羟基丁酸盐(主要的“酮”)作为有益的信号分子，3)诱导营养性酮症的方法和持续时间。我们之前讨论过关于持续性酮症和BOHB的可行性和安全性的问题，但最近的两项研究重新引发了一些问题。使用某种形式的VLCD来启动T2D患者酮症的益处是否会带来持久的好处?或者，考虑到我们最近发表的Virta/IUH研究结果，现有数据是否表明从a开始配方良好的生酮饮食治疗方法可能在本质上更可持续?这里简要总结了两篇对2型糖尿病患者使用短期VLCD的报道。

莱顿VLCD糖尿病研究(7):一个荷兰研究小组招募了27名使用胰岛素的T2D患者进行单臂研究，所有受试者都服用450千卡/天的生酮配方VLCD，持续3-4个月。在5-6个月期间，他们按照荷兰健康饮食指南重新过渡到普通食物饮食。最初的体重减轻和糖化血红蛋白反应如图1所示，图中还显示了受试者在一年后(即方案实施18个月后)再次进食的反应。在进行VLCD测试4个月后，体重显著下降，平均糖化血红蛋白值也显著降低。然而，经过12个月的再喂食后，最初的体重减轻和血糖控制的改善，如HbA1c值所示，已经一路回落到基线水平。

英国北部/苏格兰DiRECT研究(8)。这项大型研究被描述为一项聚类随机对照试验，评估了为近期发病的T2D非胰岛素使用患者提供850千卡/天的VLCD配方，持续3-5个月。对照人群是在相似的初级保健实践中选择继续进行常规治疗的T2D患者的匹配组。虽然所提供的治疗是随机的(VLCD vs常规治疗)，但在这两种情况下，患者都事先知道他们要选择哪种治疗。因此，本研究中的实际盲法仅适用于评估数据的统计学家。总共招募了49个实践中的306名患者。经过3-5个月的配方饮食(描述为提供55克/天蛋白质和125克/天碳水化合物-因此基于热量限制略微生酮)，然后将患者过渡回普通食物饮食，描述为:

“2-8周的结构化食物重新引入(约50%碳水化合物，35%总脂肪和15%蛋白质)，以及一个持续的结构化计划，每月访问长期减肥维持”(8)。

体重减轻和HbA1c值见图1。虽然很难从已发表的数据中确定，但似乎配方奶VLCD组在3-5个月后的平均体重减轻为14.5公斤，但在1年后(即在重新饲喂7-9个月后)回落至10公斤。这项研究的两年结果数据尚未发表。

IUH/Virta糖尿病逆转研究(2,9)。该研究设计与DiRECT研究相似，都确定了干预和对照位点(在我们的IUH研究中各有1个位点)，并且每个位点的患者都是独立平行招募的。然而，如表1所示，低碳水化合物干预有很大的不同。这些差异包括:

• IUH/Virta患者从第一天开始接受远程持续护理的建议，以低碳水化合物、中等蛋白质的饮食，从脂肪到饱腹——也就是说，没有强制的能量限制或卡路里计算。
• 只涉及两种医疗实践——一种提供配方良好的生酮治疗，另一种没有。
• 在招募的时候，医生和病人都很清楚他们要加入的是哪个群体。
• 本研究没有试图根据预期结果来“强化研究”，因为先前的数据表明，当P<0.01时，预期主要结果与N<20时不同。但为了评估不太常见的副作用和次要结果，招募目标为远程持续护理生酮治疗为400人，常规护理对照组为100人。
• 糖尿病和糖尿病前期治疗的“N”几乎是DiRECT研究VLCD人群的3倍。
• IUH/Virta饮食咨询旨在指导患者在本研究计划的5年期间维持营养性酮症。患者可以获得一对一的、按需的健康指导，并由医生监督。
• IUH/Virta研究对象(包括使用胰岛素的患者)的平均糖尿病诊断时间是DiRECT研究的3倍。

这三个类似研究的体重减轻和糖化血红蛋白值的结果见图1。令人钦佩的是，在所有三项研究中，患者在12-18个月后的保留率同样高于80%。最初的体重减轻有利于莱顿VLCD组，而IUH/ Virta组和DiRECT组在14-15公斤左右相似。然而，1年后，Leiden组和DiRECT组的体重都开始回升，而IUH/Virta组在8 - 12个月之间实现了体重稳定。最后，也许是最重要的，IUH/Virta远程持续护理队列在干预1年后血酮水平显著高于基线值(2)。

图1

减肥是大多数涉及肥胖T2D患者的干预研究的主要指标，尽管我们认为体重减轻是Virta治疗代谢健康效应的次要益处。在这方面，生酮饮食经常被放在“减肥饮食”的背景下看待，而没有考虑到酮类和营养酮症所带来的所有健康益处和优势。虽然减肥是一个重要的结果，但减肥的可持续性、血糖控制和代谢健康的改善更有价值。

那么，通过比较最近使用vlcd或配方良好的生酮饮食的干预措施，我们了解到了什么?我们知道，医学监测的VLCD饮食可以成为T2D肥胖患者开始减肥和血糖控制的有力工具(10)。事实上，许多VLCD干预措施几乎可以立即改善血糖控制(6,10,11)。然而，在随后的12-24个月(6,7,8,12)中，这些改进很少保持在最初使用VLCD时达到的水平。在努力将T2D的治疗方法重新集中到疾病的逆转而不是症状的管理上，强调持续的血糖控制成为评估干预效果时最重要的指标。

代谢益处的短暂性和在这些VLCD研究之后迅速出现的体重反弹趋势，表明患者从这些人工饮食过渡到特别脆弱的时期。也许在这些干预措施后所实现的酮症和血糖控制的好处可以为持续改善奠定基础，如果患者的过渡方式不同的话。一个有待研究的潜在策略是遵循VLCD配方，采用由全食物组成的生酮饮食。

在之前的博客文章中，我们定义了合理的生酮饮食其中，我们描述了持久的代谢改善需要一个协调的监测和支持计划，使患者能够重新将他们的生活方式与真正的、天然的食物和可持续的饮食模式相结合。如果不这样做，维持最初体重减轻和血糖控制效果的患者比例低得令人苦恼(6,7)。相比之下，一年后，我们的Virta/IUH研究远程持续护理队列维持了糖化血红蛋白和体重减轻。因此，配方良好的生酮饮食可能会产生更可持续的结果，同时允许患者保持营养酮症，从而通过β -羟基丁酸盐等酮类物质的补充和表观遗传作用增加长期健康益处。

营养性酮症的副作用

从5年前Shimazu等人在《科学》(13)上发表的一篇开创性论文开始，我们最近开始欣赏β -羟基丁酸盐(BOHB)作为一种古老的燃料和激素，它提供并促进了整个身体的清洁能源代谢。BOHB通过下调1类HDAC(一种类似激素的活动)来实现人体天生的抗氧化功能，同时产生线粒体ATP，与葡萄糖相比，其次生活性氧的产量不到一半(14)。BOHB也是NLRP3炎性小体组装的特异性抑制剂，这对慢性炎症引起的疾病具有重要意义(15)。

在Virta/IUH干预受试者中观察到的一些营养酮症的深远益处是，一年后血清c反应蛋白降低了39%，循环白细胞计数也有类似的显著降低。这两种炎症测量方法都与2型糖尿病、冠心病、最常见的癌症和阿尔茨海默病呈正相关;因此，这些减少可能与慢性疾病风险的显著降低有关。

临时的结论

在住院和门诊研究中，非常低热量的配方饮食(vlcd)已被证明可以显著降低T2D患者的体重和改善血糖控制。然而，对T2D患者使用vlcd的门诊随访研究通常在采用非生酮体重维持饮食后3-6个月就会导致体重反弹和血糖控制丧失。当观察BOHB作为代谢首选燃料和信号分子的治疗价值时，可以合理地得出结论，短暂的生酮饮食策略只能预期产生短暂的益处。相比之下，我们1年的研究结果表明，通过远程持续护理提供的配方良好的生酮饮食疗法可产生持续的代谢益处，包括大多数患者的持续体重减轻和T2D逆转(2)。

我们在virtahealth.com和blog.virtahealth.com提供的信息不是医疗建议，也不打算取代与医疗专业人士的咨询。请告知您的医生您的饮食或生活方式的任何变化，并与他们讨论这些变化。如果您对自己的身体状况有任何疑问或担忧，请联系您的医生。