在准备时阅读的有用帖子:Keto-adaptation
当我们说酮类时，我们指的是主要的循环脂肪酸代谢物-羟基丁酸酯(βOHB)和乙酰乙酸酯(AcAc)。更多关于酮类基础知识．
外源性酮(也称为酮补充剂)和配方良好的生酮饮食至少有一个共同点。它们都会导致β -羟基丁酸盐(BOHB)循环浓度的增加，但最终与截然不同的酮症模式以及不同的代谢和生理结果相关。简而言之，不能仅仅因为它们达到了相似的BOHB血液水平就认为它们具有相同的效果。话虽如此，我们仍有很多理由继续研究酮补充剂的各种形式和潜在应用。
在过去的几百万年里，人类利用酮类作为燃料的唯一方法是将碳水化合物限制在足够低的水平，并长时间地诱导肝脏产生碳水化合物。诚然，在一个仍然认为饮食中的碳水化合物是好的而脂肪是坏的世界里，这对许多人来说是很难做到的。一种新兴的替代方法是食用酮类作为膳食补充剂。关于这些物质如何在体内发挥作用以及它们能带来什么好处的研究仍处于早期阶段，但已经有一些这样的产品在销售。在本节中，我们将讨论外源性酮类如何影响血液中酮类水平，以及与体内产生的酮类相比，外源性酮类如何影响健康和疾病。
由肝脏产生的两种主要酮是-羟基丁酸酯(BOHB)和乙酰乙酸酯(AcAc)。以下是关于这些酮的基本信息的简要总结:
这两种化合物通常被称为“酮体”(BOHB和AcAc)，在自然界中从藻类到哺乳动物中被生产和用于多种用途，但很少有浓度用于提取作为人类食物。因此，大多数外源性酮的来源是化学合成。此外，目前大多数酮类补充剂的研究和使用都集中在BOHB上。这是因为AcAc在化学上是不稳定的——它通过释放一个二氧化碳分子慢慢分解成丙酮。
在酮适应的个体中，酮代谢活跃，每天氧化高达100克或更多(即“燃烧能量”)，以丙酮形式在呼吸和尿液中损失的量很小。但由于这种分解是自发发生的，不需要酶的帮助，储存在饮料或食物中的AcAc也会发生这种情况(即使是在密封容器中)，这使得含有AcAc的产品的保质期出现问题。因此，目前所有的酮补充剂都是由某种形式的BOHB组成，而不是由肝脏产生的BOHB和AcAc的自然混合。
内源性和外源性BOHB的另一个重要区别是，膳食补充剂中使用的大多数合成BOHB是“D”和“L”两种异构体的混合物，而内源性生产的BOHB仅由D异构体组成。在代谢上，这两种异构体是非常不同的，目前发表的信息表明BOHB的大部分能量和信号益处来自d形式。这可能是有问题的，因为l -异构体不通过与d -形式相同的化学途径代谢(Lincoln 1987, Stubbs 2017)，目前尚不清楚人类是否可以将l -形式转化为d -形式。
因此，虽然l型异构体似乎没有毒性，但它们不太可能具有与d型异构体相同的益处。此外，目前对血酮的检测是针对d异构体的，因此很难跟踪补充剂中任何l异构体的血液水平和清除情况。
D-BOHB异构体的另一个来源是微生物进化上古老的能量来源。Poly-BOHB是端到端的D-BOHB分子长链。它在许多单细胞生物中起着类似于哺乳动物中的糖原的集中能量来源的作用，但糖原分解释放单个葡萄糖分子，而poly-BOHB水解释放单个D-BOHB分子。
有趣的是，最近有报道称poly-BOHB在哺乳动物线粒体膜、细胞膜钙通道以及蛋白质折叠等奇异功能中发挥重要作用(Dedkova 2014)。它存在于各种链长度，从短到很长。目前尚不清楚人类是否可以消化和使用饮食中摄入的聚bohb，但在动物中，聚bohb似乎具有益生菌和肠道保护功能。这是一个迅速发展的议题，我们将密切关注。
除了这种新颖的聚BOHB形式外，膳食BOHB补充剂有两种一般配方——从酮酸中提取的盐或在酮酸和酒精之间形成的酯。
酮盐
这种盐典型地利用钠、钾、钙或镁作为阳离子。由于这些阳离子的分子量和价电子(1+或2+)不同，每克BOHB的矿物质含量从镁盐的10%到钾盐的27%不等。考虑到这些矿物质的推荐每日摄入量从几百毫克到5克不等，而模拟营养性酮症血液水平的每日酮摄入量目标需要在50克左右，用酮盐实现这一目标将严重挑战人类的饮食矿物质耐受性。
如果全部作为一种盐摄入，每天50克BOHB将要求每天摄入5.8克Mg++， 9.6克Ca++， 11.0克Na+或18.8克K+。即使把这些不同的盐小心地混合在一起，每天超过30克的BOHB摄入量也是有问题的。而且，目前市场上的大多数酮盐配方都是由BOHB的D-和l -异构体混合制成的，因此更理想的D-异构体的实际递送剂量要小得多。关于盐配方的另一个问题是，作为弱酸盐，它们具有碱性代谢作用，可能对血液pH值和肾功能有适度但累积的影响。
酮酯
酮酯更适合于提供更高剂量的BOHB，但重复给药可能会突破味觉和GI耐受性的极限。对3-羟基丁基3-羟基丁酸酯化合物进行了相当广泛的研究，该化合物通过水解和肝脏代谢转化为2分子酮，可能主要是D-BOHB (Clarke 2012和2014)。在一项涉及瘦人运动员的研究中，大约50克的剂量使血液BOHB水平在10分钟后升至3mm，在20分钟后达到6mm。次极大量运动导致酮在2至3小时内的释放增加，并对运动期间的全身能量消耗有显著贡献(Cox 2016)。该产品已被证明能在单次服用后显著降低食欲(Stubbs 2018)，但尚未研究其对人类体重的长期影响，也未报道其对2型糖尿病患者血糖控制的影响。然而，在健康人群中，葡萄糖耐量试验前的单次剂量可使血糖曲线下面积减少11%，非酯化脂肪酸曲线下面积减少44% (Myette-Cote 2018)。
合理配方的生酮饮食对酮类增加的刺激是限制饮食中的碳水化合物，这引发了许多有利的适应。虽然两者都会诱发酮症，但在使用酮补充剂的情况下缺乏碳水化合物限制会导致不同的代谢特征。
使用盐或酯制剂可达到的BOHB血液水平在1-3毫米范围内，与胰岛素敏感人群中使用配方良好的生酮饮食可达到的水平相似，但远低于4-7天完全禁食后达到的水平(Owen 1969)。在胰岛素抵抗更严重的人群中，酯配方可能比可持续饮食(与短期禁食相反)提供更高的血液水平。例如，在Virta IUH对200多名2型糖尿病患者的研究中，10周时血酮平均水平为0.6 mM, 1年后为0.4 mM。
在表观遗传信号方面，BOHB对抗氧化应激的1类组蛋白去乙酰化酶活性(Schimazu 2013)、NLRP3炎性小体抑制(Youm 2015)、小鼠寿命(Roberts 2017)和其他表观遗传调节作用的初步研究表明，低至1 mM的水平具有有效的作用。此外，在2型糖尿病患者中使用SGLT2抑制剂，极轻度酮血症与降低冠状动脉死亡率之间的关联(Ferranini 2016)表明，慢性BOHB水平低至0.3 mM可能具有临床益处(Gormsen 2017)。检查者2017)。
营养酮症和化学诱导酮症之间的另一个潜在的重要区别是肝脏AcAc产生和氧化还原状态所起的潜在代谢作用。尽管静脉血中BOHB与AcAc的比例通常为80%至20%，但Cahill(1975)的经典研究发现，在酮适应患者中，BOHB与AcAc的比例存在重要的肝静脉和外周动静脉梯度。这些观察结果表明，肝脏产生的AcAc比例高于外周血中发现的AcAc，这是由于外周细胞(主要是肌肉细胞)摄取AcAc，并以BOHB的形式重新释放。在此过程中，AcAc还原为BOHB产生NAD+，有利于线粒体氧化还原状态和线粒体功能(Verdin 2015, Newman 2017)。
也就是说，AcAc相对于BOHB的相对优势仍然存在问题，无论是作为独立的信号分子还是作为外周(又名非肝脏)组织中的氧化还原调节剂。从这个角度来看，肝脏中产生的AcAc作为外周的NAD+供体，而口服的纯BOHB在一定程度上逆转录转化为AcAc (Sherwin 1975)，可能会剥夺外周的NAD+。
另一个需要考虑的因素是，在营养性酮症中，肝脏稳定地供应酮，并不断地将它们释放到循环中。相比之下，大多数酮补充剂方案涉及不模仿内源性释放模式的大剂量摄入。这在多大程度上影响不同组织的代谢和信号反应尚不清楚。
总结本节，显然营养性酮症的一些好处可以归因于循环BOHB水平，其中一些好处可以在血液水平为0.5 mM或甚至低于0.5 mM时累积。因此，我们为有益的最低酮水平“设置标准”仍有待定义。
除非有更明确的信息，关于必要的血液水平和BOHB和AcAc的不同比例，以优化细胞和器官功能，否则很难指定补充酮的剂量和持续时间。然而，对于燃料的使用，以及很可能的运动表现，可能需要持续的血液BOHB水平在0.5 mM至1.0 mM范围内。这在生理上是通过一个适应酮的人每天估计产生50-100克酮来实现的。
在目前的酮盐配方中，即使每天50克也可能超过了味觉和生理矿物质的耐受性。因此，对于这些产品来说，它们的潜在好处可能仅限于增加已经遵循低碳水化合物饮食的人现有的血酮水平。
另一方面，对于酮酯，每天重复服用20-30克是可能的。因此，这些产品可能能够在不限制饮食碳水化合物的情况下维持适度的酮血症水平。因此，心脏和大脑的一些好处可能会随之而来，更不用说限制氧化应激和炎症的表观遗传效应了。但考虑到最近的观察，酮酯明显减少循环游离脂肪酸(Myette-Cote 2018)——可能是由于胰岛素效应或直接抑制脂肪分解(Taggart 2005)——在潜在胰岛素抵抗患者中持续使用酮酯可能会促进体重增加，从而损害其长期效益，除非同时限制碳水化合物。
长期使用酮类补充剂的另一个障碍是它们对酯类的适口性差和成本高。目前，酮类药物的日剂量从25克到100克，每克约1美元，加起来很快就超过了最合理的预期，除了赢得环法自行车赛冠军之外。
有一些诱人的传闻称，在竞技项目中，人们使用补充酮来提高身体表现，尤其是在精英自行车运动员中。考虑到BOHB可以提供比葡萄糖或脂肪酸消耗的每单位氧气更多的能量(Sato 1995, Cox 2016, Murray 2016)，这是有道理的。但我们不知道的是，是否需要一段时间来适应外源性酮的使用，以及如何在训练中使用它们。很明显，外源性酮会减少脂肪组织的脂肪分解和脂肪酸的可用性，这与配方良好的生酮饮食所发生的情况完全相反。外源性酮和生酮饮食在脂肪组织生理和人体能量平衡方面的区别强调了这两种酮促进策略不应合并的重要原因。
同样，有非常有趣的动物研究，加上一些单例报告和小型无对照试验，对患有神经退行性疾病和癌症的人给予生酮饮食和/或外源性酮(Murray 2016, Poff 2015, Roberts 2017, Newport 2015, Cunnane 2016)。在某些情况下，患者没有认知资源来遵守配方良好的生酮饮食，或者仅通过饮食很难在人类中达到在动物中起作用的BOHB目标血液水平，补充酮类可能在预防、管理或逆转这些疾病类别中发挥重要作用。
酮补充剂迅速和短暂地增加BOHB的血液浓度。从表面上看，这似乎应该会产生积极的影响。有一大堆新的研究报告，有的积极的，有的中性的，有的消极的。然而，还有许多问题尚未解开。
不同的形式(盐vs酯)，它们的共同摄入(碳水化合物vs无碳水化合物，矿物质)，背景饮食(生酮vs高碳水化合物)，剂量，时间和适应期只是可能决定酮补充剂代谢反应的几个重要因素。
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