快照:2型糖尿病如今，人们认为，糖尿病和其他慢性疾病一样，在一定程度上是由于体内一种叫做炎症的正常过程过度活跃所致。所有用于消炎的药物都有副作用，而且似乎药效越强，副作用就越危险。在过去的十年中，我们的研究已经证明营养性酮症在减少慢性炎症方面惊人地有效。这一观察有助于解释2型糖尿病的迅速和显著的益处，也可能证明改善其他一些慢性疾病的潜力。
炎症是来自免疫系统的信号和细胞反应的复杂结构，使我们的身体能够识别和应对感染和损伤。炎症反应过弱会使我们容易感染或愈合受损。但是反应太大，或者长时间保持过度活跃，会使我们面临一种慢性损伤的风险，这种损伤是2型糖尿病、冠心病、许多常见癌症和阿尔茨海默病的基础。
炎症过多和过少之间的这种平衡是非常微妙的，它受到许多情况的调节，包括我们的基因遗传，环境中的毒素，以及我们饮食的许多组成部分。最早被指定用于人类的纯化药物之一是一种抗炎化合物——阿司匹林。目前，我们有许多不同种类的药物用于调节炎症，但安全管理它们的剂量和使用时间需要专业的警惕，以避免危险的副作用。
在过去的十年里，营养酮症已经成为一种有效的炎症调节剂。而且，与通常只针对身体免疫反应的一个方面的药物不同，酮免疫调节(KIM)似乎以一种安全、可持续和惊人的有效方式均匀地平衡抗炎效果。通过监测各种炎症信号的各种血液测试，营养酮症已被证明可以将这些信号降低到与目前可用的最强大的药物相当的程度。重要的是，它似乎没有大多数药物所特有的严重副作用。在这里，我们将提出一些支持KIM作为一种新疗法的证据，它可能使我们能够预防和逆转目前被认为是慢性进展性疾病的疾病。
从希腊人时代起，医生就开始研究炎症，但早期的观察是针对更严重的形式，这些形式会导致红肿、发烧、疼痛和肿胀等明显症状。
随着显微镜的发明，科学家们发现了白细胞，并发现它们在发烧和受伤时上升，但在疾病结束时又下降了。从这些信息中，他们确定了一个“正常范围”，在这个范围内，大多数明显健康的人的白细胞(WBC)数量都在这个范围内。
然而，从20世纪80年代中期开始，开创性的科学家启动了一个过程，定义了白细胞计数的新正常范围。早期的报告已经将长期处于“旧正常”范围上半部分的值与心脏病发作风险增加联系起来，即使在胆固醇值正常的人²，³中也是如此。换句话说，在预测未来疾病范围内的炎症生物标志物不能被认为是正常的。
但这仅仅是个开始。从那时起，这些高水平的正常白细胞水平，以及另一种反映体内炎症的测试c反应蛋白(CRP)，也被证明可以预测2型糖尿病、许多常见的癌症，，可能还可以预测阿尔茨海默氏症。
除了WBC计数和CRP，还有许多不同的细胞类型、蛋白质和脂质衍生分子参与炎症和免疫功能的调节。它们有许多类名，如细胞因子、趋化因子、类二十烷和异前列腺素。虽然这些化合物的起源、功能和相互作用的细节对于本文的概述来说太复杂了，但我们需要了解这些相互作用的生物活性因子网络的广度和微妙性。也许最重要的是，它们的“向上”或“向下”调节是一个微妙的过程，以维持身体基本的免疫和修复功能。
体内控制生长、修复、防御感染和从损伤中恢复的过程是我们生存的最基本的过程。而且，考虑到它们已经有超过10亿年的进化时间，免疫和炎症的连锁功能是多层次和极其复杂的，这是可以理解的。身体的每个器官，从皮肤到肠道，都有自己特有的防御系统，当感知到威胁时，它们就会行动起来。当任何器官受损时，它会向循环系统释放信号，向身体其他部位发出警报。这就是为什么脚部或肺部的局部感染会导致全身发烧。
所以，无论是引起严重炎症和发烧的急性局部感染，还是更微妙的疾病，比如刺激肠道的饮食过敏原，这些系统免疫和炎症信号都可以在血液中测量出来。这些可测量的信号中，有些是白细胞，有些是在不同器官中产生的蛋白质，如肌肉、肝脏或脂肪组织，还有一些是从细胞膜释放出的过氧化脂肪。通过这些循环信号，身体的各个系统进行交流，整个过程精心设计，以保护生命和功能，而不会过度反应(例如，使体温过高或产生过多的白细胞)。
然而，在某些情况下，当这种微妙的平衡受到太多刺激时，就会发生一类被称为自身免疫疾病的疾病。在这种情况下，身体激活的防御系统会攻击自己的一些器官，导致类风湿关节炎、狼疮、牛皮癣和1型糖尿病等疾病。这些免疫紊乱反过来会增加循环炎症信号的水平，随着时间的推移，这些会影响其他器官。例如，患有长期类风湿关节炎的人患心脏病的风险增加，2型糖尿病患者也是如此。
从阿司匹林开始，控制炎症和免疫反应一直是药物开发的首选目标。一般来说，较老的成熟药物往往具有更普遍的作用模式和更广泛的副作用。最近的药物研究已经转向针对与炎症有关的特定酶、生物活性分子或白细胞类型，以试图减少副作用，但这已被证明是一把双刃剑。通过只关注炎症/免疫系统复杂级联中的一个步骤，有一个强烈的趋势是扭曲这个系统，而不是以平衡的方式减少炎症效应。
表1。消炎药的例子，它们的用途和副作用。
长期使用各种消炎药的风险是众所周知的，往往超过预期的好处。一个例子是长期服用阿司匹林，它已被用于减少已经被诊断患有冠状动脉疾病的人的心脏病发作。在这种情况下(作为“二级预防”)，它与降低长期死亡率有关。然而，当无已知心脏疾病(一级预防)的患者常规使用阿司匹林时，主要由致命大出血引起的总死亡率显著升高。
在另一个例子中，针对细胞因子il -1 β及其下游产物c反应蛋白(CRP)的单克隆抗体被用于已知心脏病和血液CRP水平升高的患者。这项研究的目的是看看一种降低c反应蛋白而不降低低密度脂蛋白胆固醇的药物是否能预防心脏病发作。在对1万人进行了4年的研究后，心脏病的死亡率显著降低了15%;但在活性药物组和安慰剂组之间，各种原因造成的死亡没有区别。原因是:这种单克隆抗体降低了免疫功能，导致越来越多的人死于感染39。
这两个例子是许多研究的特征，这些研究表明，目前抗炎药物的长期副作用最终会抵消它们的有益作用。因此，这种类型的慢性治疗一直保留给那些潜在炎症使他们处于高风险的患者，例如类风湿性关节炎、严重哮喘或器官移植。
有许多食物或纯化的营养素声称具有抗炎的特性，然而，大多数这些声称都是基于不可靠的、有限的或不存在的人体研究数据。一些流行的抗炎营养物质，当作为补充剂服用时，还没有经得起审查，如鱼油¹⁰和绿茶¹。
另一种受欢迎的抗炎抗氧化剂是维生素E(特别是α -生育酚形式)。它已经被用于数百项研究，结果非常复杂。在非常高的剂量(1200毫克/天)维生素E似乎可以降低2型糖尿病患者的CRP¹²，但可能会带来其他风险¹³。另一种天然形式的维生素e - γ -生育酚单独使用时，具有更强的抗炎和降低氧化应激的特性¹^，¹¹，¹或与ω -3脂肪酸DHA联合使用¹⁸。后一项研究表明，通过结合适量的营养素，其中每种成分作用于炎症网络的不同方面，可以获得有效的抗炎效果，而且明显安全。
除了补充，减肥它本身已经被证明可以减少炎症，而且似乎体重减轻得越多，抗炎效果也就越大。这可能是由于非常炎性的内脏(腹部)脂肪的减少，和/或一些患者处于营养性酮症的结果。
在许多具有潜在抗炎特性的“营养因子”中，酮β -羟基丁酸酯(BOHB)作为一种高效且独特安全的长期治疗炎症的药物正在出现。长期以来，BOHB一直被认为只是脂肪代谢的副产物，但最近发现BOHB具有显著的基因信号/调节(即表观遗传)作用。在营养酮症的生理正常范围内，BOHB激活了许多不同的基因，保护我们的细胞免受氧化应激和炎症的影响。
我们经常听到自由基和氧化应激的危害，但是氧化应激是如何引起炎症的呢?活性氧(ROS)，又名“自由基”似乎与炎症有关的一种可能方式是通过产生一种叫做异前列腺素的化合物。当活性氧攻击细胞膜中的特定脂肪酸时，异前列腺烷就产生了。这些异前列腺素在结构上与环加氧酶(COX)产生的促炎前列腺素相似，COX是被非甾体抗炎药阻断的化合物。但在这种情况下，因为没有酶参与异前列腺烷的形成，非甾体抗炎药不能阻止它们的形成。然而，通过增强身体在ROS攻击膜脂肪酸之前阻止ROS的能力，BOHB从一开始就阻止了这类促炎化合物的产生。
ROS产生异前列腺素是慢性炎症的重要因素，因此其影响独立于急性炎症或损伤，这一假设很难证明。这是因为有许多(也许是几十种)不同的异前列腺分子是由ROS对膜脂肪酸的随机攻击产生的。这些合成的异前列腺烷中有许多本身具有高度活性，因此它们变化或消失得很快，难以精确测量。因此，确定个体之间的差异以及生酮饮食等因素对异前列腺素产生的影响是具有挑战性的。
尽管如此，我们在多项人体研究中注意到并报告说，在开始一种配方良好的生酮饮食后，最常被ROS攻击的脂肪酸——花生四烯酸(AA)会迅速增加²³，²^ 54，²5;当生酮饮食停止时，AA迅速回到较低的基线水平²³(Volk MEAL研究，未发表)。值得注意的是，在我们看到与生酮饮食相关的AA含量上升的同时，其直接前体的水平急剧下降。减少前体提供了一个指示多少AA的身体。这些“沙子上的脚印”强烈地表明，当身体处于营养性酮症时，ROS对AA的破坏要少得多，因此为了维持这种重要的必需脂肪酸的最佳膜水平，需要制造的就更少了。(图1)有趣的是，肌膜中的AA水平与胰岛素敏感性密切相关因此提供了一种新机制来解释在开始生酮饮食后，胰岛素敏感性为何会神秘地迅速改善。
临床研究证明炎症减轻
BOHB的这些新发现的作用令人兴奋，但它的抗炎活性有多强呢?在一项比较两种减肥饮食的随机试验中——一种是生酮饮食，另一种是低脂肪、高碳水化合物饮食——生酮饮食在12周后显示出更大的抗炎效果;这些减少在多种炎症生物标志物中可见，这意味着一种广谱而不是集中的作用机制²。此外，在我们对2型糖尿病患者的Virta/IUH研究中，在1年和2年随访中，与常规护理组相比，生酮饮食组的WBC计数和CRP均显著降低²⁷，²⁸。特别是，生酮饮食组在1年内CRP的降低幅度(35-40%)与最有效的他汀类药物相当。但与他汀类药物不同的是，他汀类药物似乎主要集中在CRP上，对WBC计数没有影响，营养酮症解决了这两个问题，对影响炎症的相互作用生物活性成分网络提供了更平衡的影响。
慢性炎性疾病的营养性酮症
营养性酮症具有抗炎和免疫调节作用，与最强大的药物一样有效，但在复杂的生物活性化合物和生理功能方面具有更均衡的效果。这在一定程度上解释了配方良好的生酮饮食在逆转2型糖尿病、糖尿病前期和代谢综合征方面独特的初始和持久影响。
除了改善胰岛素敏感性，减少ROS对细胞膜的损伤外，营养酮症的抗炎特性可能对2型糖尿病以外的其他疾病或病症有益。越来越多的病例报告描述了类风湿性关节炎和牛皮癣等自身免疫性疾病的改善，以及多囊卵巢综合征的改善²，³⁰。这为了解某些慢性疾病的潜在过程和探索有效和可持续的非药物治疗方案提供了额外的机会。
最后，近一个世纪以来，血液或尿液中可测量的酮被认为是不正常的。但是，当我们看到越来越多的益处与营养酮症中确定的血液BOHB水平相关时，人们不得不怀疑哪种代谢状态是最有益的——BOHB为0.1至0.2，还是1.0至2.0——特别是对于患有2型糖尿病或代谢综合征的个体。例如，一个人正在吃含有300克/天“健康碳水化合物”的酮症抑制饮食，每周锻炼5小时，但仍然患有代谢综合征，处于“正常”代谢状态?从另一个角度来看，由于代谢功能障碍(包括代谢综合征或2型糖尿病)的逆转可以通过适量摄入蛋白质和总碳水化合物低于50克/天来实现，也许营养性酮症应该被认为是患有与慢性炎症相关或由慢性炎症引起的疾病的人的新代谢正常。
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