在过去的50年里，大多数医学和营养科学家都将注意力集中在低密度脂蛋白(LDL)胆固醇作为冠心病的主要原因。低密度脂蛋白胆固醇被称为“坏胆固醇”，成千上万的研究都是通过药物或饮食来降低低密度脂蛋白胆固醇，从而希望减少心脏病发作和死亡率。虽然降低胆固醇的治疗已经成为一些有明确心脏病风险的人的标准治疗，但这种对胆固醇的普遍关注——尤其是低密度脂蛋白胆固醇——仍然存在很大的争议。
这种争议部分源于我们作为科学家倾向于将问题简化为其最简单的组成部分。不幸的是，血液低密度脂蛋白胆固醇的标准测量很容易，但不准确(Volek Phinney 2011)，即使准确测量了血液低密度脂蛋白的各种成分(Reaven 1993)，它们也只代表血脂和其他心脏病风险生物标志物的一小部分。换句话说，为了“保持简单”，我们错误地忽视了其他风险因素的“森林”，而只关注低密度脂蛋白胆固醇的“树”。
里昂饮食心脏研究的发表(de Lorgeril 19941,1999)是了解低密度脂蛋白和心脏病局限性的转折点。这项随机试验对有心脏病发作病史的人进行了标准低脂肪饮食和地中海饮食的对比。这项研究在2.7年后停止，因为地中海饮食组的重复心脏病发病率和总死亡率显著降低。但令所有人惊讶的是，地中海饮食组和低脂饮食组的低密度脂蛋白胆固醇变化并无差异。至少在这项饮食研究中，计算出的标准LDL值似乎没有那么重要。他们测量的那个时代的大多数其他标准生物标志物也没有测量出来，这表明冠心病风险的一些非常重要的驱动因素没有被测量出来。然而，在这中间的20年里，与心脏病发作风险相关的因素范围已经大大扩大。在美国，森林变得更大了。
在我们最近发表的IUH/Virta糖尿病逆转研究的1年结果中，我们报告了配方良好的生酮饮食患者的平均血液LDL胆固醇水平小幅但显著上升(Hallberg, 2018)。然而，与此同时，我们注意到一些冠状动脉疾病危险因素的显著降低，包括体重、血压，当然还有糖化血红蛋白。但现在我们发表了一篇更广泛的关于这些风险因素变化的综述这组大约200名患者在一年后Virta治疗(Bhanpuri 2018)。作为“树状图”和“森林状图”的快照，这里有两个对比图，展示了这幅图有多么复杂，也展示了这些其他风险因素如何独立于LDL变量变化而变化的模式。
在图1中，可以看到LDL升高的患者数量略大于LDL下降的患者数量。在图2中，以同样的方式描述了14个其他风险因素，其中风险改善的数字远远超过那些表明负面反应的数字。从这个角度来看，心脏病风险“森林”表明，精心制定的生酮饮食比只关注单一低密度脂蛋白“树”的人要健康得多。
以下是上图中每个风险因素的实际数字，加上糖化血红蛋白和体重。对于每个因素，我们以百分比的形式显示基线和1年之间的变化，p值表示这种变化可能随机发生的几率(即，越小越好)，然后向上或向下的箭头表示这种变化如何影响总体心脏病和死亡风险。
那么为什么这些结果是新颖的呢?两个原因。虽然对2型糖尿病患者进行了持续几周(Boden 2005年)到几个月(Snel 2009年，Lean 2017年)的生酮饮食的短期研究表明，在HbA1c和血糖控制方面有显著改善，但没有一项研究在一年后没有体重反弹和/或HbA1c值上升的情况下持续这些益处。其次，此前没有前瞻性门诊低碳水化合物饮食研究在这么大的队列中记录过治疗最初几个月的持续营养性酮症接近这个程度(10周时0.6 mM，一年后0.3 - 0.4 mM)。请注意，只有计算低密度脂蛋白胆固醇的箭头指向上方，而其他16个箭头都指向下方。同样值得注意的是，在这16个中，只有两个具有不显著或边缘的相关p值。所有其他的都表明随机错误的概率小于10-5(转换为小于万分之一)。这反过来意味着这些降低风险的观察在统计上是非常可靠的。
这种持续的营养性酮症可能是与Virta治疗相关的广谱风险降低的关键因素。长期以来，β -羟基丁酸(BOHB)被认为是肝脏脂肪氧化的次级代谢物，现在被认为是一种有效的表观遗传信号，控制着身体对氧化应激(Shimazu 2013)、炎症(Youm 2014)和胰岛素抵抗(Newman 2015)的防御。综上所述，BOHB的药物效力效应的组合可以解释为什么Virta治疗是一种可以提供强大和持续益处的新型干预措施。
当我们认为各种测试是危险因素时，我们有时倾向于忘记这些物质在体内的实际作用，以及为什么当我们改变饮食时，它们的水平会变化(或不变)。例如，我们早就知道，血液中胆固醇和饱和脂肪的水平往往与我们摄入多少这些营养素无关。(Volek Phinney,饱和脂肪的悲惨故事；Volek Phinney,你吃什么不是你自己)．对于其他必需营养素，如ω -3脂肪，血液和组织水平往往对饮食摄入量相当敏感。
但是，当我们摄入的能量少于消耗的能量时，一组完全不同的因素就会起作用，这迫使身体消耗储存的能量，从而调动身体脂肪。同样，当我们限制饮食中的碳水化合物时，身体脂肪或饮食脂肪必须成为身体的主要能量来源。在酮适应状态下，这是最深刻的，在这种状态下，循环脂质和血酮(由肝脏中的脂肪制成)共同提供了75-85%的身体能量。换句话说，摄入更多的脂肪需要更多的脂肪通过血液。脂蛋白在血液中的脂质运输中起着关键作用，因此运输需求的变化反过来会影响脂蛋白实验室的结果。
事实上，在适应酮类食物后，身体如何处理、运输和使用脂肪作为能量的变化是非常复杂的。为了应对营养性酮症的状态，人类在休息和运动期间的脂肪氧化率(即用作燃料)可以增加一倍以上(Phinney 1983, Volek Phinney 2012, Volek 2016)。因此，当你把脂肪摄入的两倍和脂肪消耗的两倍结合起来时，显然有更多的脂肪必须通过血液。这里的谜团是如何以及为什么可以安全地完成这一过程，以及这些脂肪运输的巨大变化是如何在标准的空腹血脂面板中反映出来的。我们花了几十年的时间研究身体如何适应配方良好的生酮饮食，并认识到大多数血脂的变化有一个相当一致的模式，但计算出的低密度脂蛋白胆固醇水平却有一个相当不一致的模式。一致的变化是:
如上所述，在这种可预测的变化模式中，一个不一致的变量是计算出的血清低密度脂蛋白胆固醇水平。对一些人来说，遵循生酮饮食可以使他们的低密度脂蛋白胆固醇下降，而对另一些人来说则没有变化。但对于相当多的人来说，计算出的低密度脂蛋白胆固醇值会上升，在某些情况下会上升很多。因此，本主题的关键问题是:计算出的低密度脂蛋白胆固醇相对于最近描述的其他危险因素有多重要?
通常报告的血清LDL胆固醇水平有两个重要的局限性。首先，通常的测试程序并不真正测量LDL -它报告的计算值是基于血清总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的测量，以及一些假设。特别是，当甘油三酯值发生很大变化时，它可以大大扭曲计算出的LDL值(Volek Phinney 2011)。其次，被归类为低密度脂蛋白的循环脂蛋白颗粒在大小上实际上是相当多样化的，现在已经认识到，更小、更致密的颗粒(按比例携带的甘油三酯更少)是与血管损伤和心脏病相关的亚分数(Austin 1988, Berneis 2002)。
正如我们最近的研究数据所指出的那样，我们测量的心血管风险的生物标志物中，除了一个以外，所有都朝着有益的方向移动，而且其中大多数变化在统计学上是显著的。只有计算出的低密度脂蛋白胆固醇值出现了“错误的方向”。“但在这种情况下，这似乎是因为大颗粒的比例增加了，因为总颗粒数量没有变化，平均颗粒大小增加了，而小密度颗粒数量显著减少了。”
除了胆固醇及其在脂蛋白中的分布之外，还有其他重要的心血管疾病风险因素，这一观点并不新鲜。从30多年前开始，一些主流研究人员注意到，白细胞总数(Yarnell 1985, Kannel, 1992)和c反应蛋白(Ridker 1996)水平似乎可以独立于胆固醇预测冠状动脉疾病和死亡率。
两项主要研究已经解决了这仅仅是一种关联还是因果关系的关键问题。JUPITER研究评估了CRP水平高但LDL胆固醇水平不升高的患者对他汀类药物抗炎作用的反应(Ridker 2008)。冠状动脉事件在2年内显著减少，但与进一步降低LDL胆固醇相比，他汀类药物对炎症的影响不能完全分开。这个问题在最近的CANTOS试验(Ridker 2017)中得到了解决，其中针对IL-1 β的单克隆抗体将冠状动脉风险降低了15%，而对LDL胆固醇水平没有任何影响。
不幸的是，这项研究中使用的抗体的副作用(致命感染的增加)抵消了冠状动脉疾病风险的降低，所以CANTOS试验回答了一个重要的问题，但没有提供一个治疗方案。然而，这确实为里昂饮食心脏研究降低冠心病风险和死亡率的奥秘提供了一个有趣的见解。在这项研究中，血液抗氧化水平上升，粒细胞(又名白细胞)下降，这表明饮食抗炎干预可以产生强大的益处，而没有抗炎药物的危险副作用。
从这个角度来看，我们目前研究中观察到的统计上强有力的抗炎作用突出了冠状动脉疾病“风险森林”中独立于胆固醇的重要部分。
长期以来，人们已经知道，各种血脂组分中饱和脂肪的水平——尤其是被称为棕榈酸盐的16碳饱和脂肪——与心脏病、2型糖尿病和死亡率的风险相关(Wang 2003)。我们之前在我们的博客中发布了关于这个主题的详细评论饱和脂肪的悲惨故事．要记住的关键事实是，虽然血液中饱和脂肪的主要来源是从头脂肪生成(即，从过量的饮食碳水化合物中产生脂肪)(Aarsland 2003)，但饮食饱和脂肪摄入量和血液饱和脂肪含量之间几乎没有任何关系。最重要的是，由于酮适应状态使身体燃烧饱和脂肪作为燃料的能力翻倍，同时关闭从头脂肪生成，血液中饱和脂肪水平的降低与饮食饱和脂肪摄入量无关(Forsythe 2008 & 2010, Volk 2014)。因此，教条和数据之间又出现了另一个脱节:尽管“饮食-心脏病假说”试图将膳食饱和脂肪与血液胆固醇水平联系起来，但精心制定的生酮饮食却降低了风险因素。
鉴于大量生物标志物反映了导致动脉粥样硬化和冠状动脉疾病风险的广泛过程，认识到我们需要一个包含这一异质过程的多因素方程，而不是努力采用单一的简化方法，这最终得到了关注(Yeboah 2016)。根据2013年发布的指南，美国心脏病学会现在提供了一个10年心脏病风险预测器，其中包括以下输入:
基于这个方程，我们最近研究中的10年动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险评分下降了-11.9% (P = 5×10)。在我们的研究中，尽管观察到计算出的LDL值发生了变化，但参与者经历了很大的有益影响。这个等式没有考虑炎症和饱和脂肪的改善，这将进一步降低风险预测。
心血管疾病风险的生物标志物代表着我们科学的尝试，试图找到一个预测未来疾病的水晶球，并指导合理的治疗干预。在这种情况下，有这么多不同的因素与冠状动脉风险相关，我们需要避免简化主义者的诱惑，将重点放在一棵树上，而不是整个森林的贡献。
理想情况下，未来我们将从一项大型随机对照试验中获得心血管疾病和死亡风险的结果，该试验将精心制定的生酮饮食与常规护理所能提供的最佳治疗相比较。在此期间，我们已经证明，对2型糖尿病患者进行包括营养性酮症在内的持续护理治疗，一年后可以改善大多数CVD风险的生物标志物。低密度脂蛋白胆固醇的增加似乎仅限于低密度脂蛋白的大亚部分;而LDL颗粒大小增加，总LDL- p和ApoB不变，炎症和血压下降。
Sarah Hallberg博士关于Virta如何改善心血管危险因素
我们在virtahealth.com和blog.virtahealth.com提供的信息不是医疗建议，也不打算取代与医疗专业人士的咨询。请告知您的医生您的饮食或生活方式的任何变化，并与他们讨论这些变化。如果您对自己的身体状况有任何疑问或担忧，请联系您的医生。
